Javascript è attualmente disabilitato nel tuo browser.Diverse funzionalità di questo sito non funzioneranno mentre javascript è disabilitato.accesso aperto alla ricerca scientifica e medicaDalla presentazione alla prima decisione editoriale.Dall'accettazione editoriale alla pubblicazione.Riviste scientifiche e mediche peer-reviewed ad accesso libero.Dove Medical Press è membro dell'OAI.Ristampe in blocco per l'industria farmaceutica.Offriamo vantaggi reali ai nostri autori, inclusa l'elaborazione accelerata degli articoli.Registra i tuoi dettagli specifici e farmaci specifici di interesse e abbineremo le informazioni fornite agli articoli dal nostro ampio database e ti invieremo prontamente copie PDF via e-mail.Torna a Diari » Salute vascolare e gestione del rischio » Volume 18Autori Shibib L, Al-Qaisi M, Ahmed A, Miras AD, Nott D, Pelling M, Greenwald SE, Indovina NPubblicato il 14 giugno 2022 Volume 2022:18 Pagine 417—443DOI https://doi.org/10.2147/VHRM.S345810Revisione tramite revisione tra pari anonima singolaEditore che ha approvato la pubblicazione: Dr Konstantinos TziomalosLina Shibib,1 Mo Al-Qaisi,1 Ahmed Ahmed,1 Alexander D Miras,2 David Nott,1 Marc Pelling,1 Stephen E Greenwald,3 Nicola Guess4 1Dipartimento di Chirurgia e Cancro, Imperial College London, London, UK;2Dipartimento di Metabolismo, Digestione e Riproduzione, Imperial College London, London, UK;3Blizard Institute, Barts e London School of Medicine and Dentistry, Queen Mary, University of London, Londra, Regno Unito;4School of Life Sciences, Westminster University, London, UK Corrispondenza: Mo Al-Qaisi, Imperial Weight Centre, Imperial College Healthcare NHS Trust, Praed Street, London, W2 1NY, UK, Tel +44 7968 016315, Email [email protected] Abstract : Negli ultimi 50 anni, molti paesi in tutto il mondo hanno dovuto affrontare una pandemia incontrollata di obesità e diabete di tipo 2 (T2DM).Poiché il trattamento delle migliori pratiche del T2DM ha fatto ben poco per controllarne la crescita, la pandemia di diabete ora minaccia di rendere i sistemi sanitari economicamente più difficili da gestire per i governi e gli individui all'interno dei loro budget.L'opinione convenzionale è che il T2DM è irreversibile e progressivo.Tuttavia, nel 2016, il rapporto globale dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) sul diabete ha aggiunto per la prima volta una sezione sull'inversione del diabete e ha riconosciuto che potrebbe essere raggiunto attraverso una serie di approcci terapeutici.Molti studi indicano che l'inversione del diabete, e forse anche la remissione a lungo termine, è realizzabile, smentendo la visione convenzionale.Tuttavia, l'inversione del T2DM non è ancora un'area di pratica standardizzata e rimangono alcune domande sui risultati a lungo termine.L'inversione del diabete attraverso la dieta non è articolata o discussa come obiettivo di prima linea (o addirittura obiettivo) del trattamento da nessuna linea guida riconosciuta a livello internazionale, che per lo più tace sull'argomento oltre a incoraggiare interventi sullo stile di vita in generale.Questo documento di revisione esamina tutti gli approcci sostenibili, pratici e scalabili all'inversione del T2DM, evidenziando la base di prove, e funge da aggiornamento provvisorio per i professionisti che cercano di colmare il divario di conoscenze pratiche su questo argomento nelle linee guida convenzionali sul diabete.Parole chiave: perdita di peso, bassissimo consumo energetico, bassissimo contenuto calorico, chirurgia bariatrica, orlistat, stimolazione elettrica muscolare, basso contenuto di carboidrati, cambiamento del comportamento, inversione del diabete, remissione del diabeteIl diabete mellito di tipo 2 (DM2) è una malattia metabolica complessa, multifattoriale, provocata dal consumo eccessivo cronico di calorie malsane in soggetti con uno stile di vita sedentario e predisposizione genetica, sebbene non siano stati ancora identificati geni di rischio specifici.È preceduto da un periodo variabile di pre-diabete durante il quale l'organismo cerca di compensare i picchi di glucosio nel sangue che coincidono con l'aumento della resistenza all'insulina e l'attenuazione della produzione di insulina, ma che alla fine progredisce se la dieta viene lasciata incontrollata, risultando in una malattia cronica stato di elevato livello di glucosio nel sangue.In combinazione con stili di vita sempre più sedentari, il T2DM è destinato a diventare la più grande pandemia non trasmissibile nella storia umana.È stato stimato che la prevalenza mondiale del diabete tra gli adulti (di età compresa tra 20 e 79 anni) nel 2010 fosse del 6,4%, colpendo 285 milioni di persone, e si prevede che aumenterà al 7,7%, ovvero circa 642 milioni di adulti, entro il 2030.1 Sebbene il la prevalenza del diabete di tipo 2 è maggiore nei paesi sviluppati rispetto a quelli in via di sviluppo,2,3 tra il 2010 e il 2030 si prevede un aumento del 69% del numero di adulti con diabete nei paesi in via di sviluppo rispetto a un aumento del 20% in Occidente. 4Dall'avvento degli alimenti trasformati negli anni '50, i costituenti malsani (zuccheri raffinati e grassi saturi) sono diventati sempre più la parte dominante dell'apporto calorico totale nei paesi sviluppati, mentre il consumo di fibre naturali da cibi integrali biologici e freschi è diminuito.I menu ricchi di calorie, ampiamente disponibili e che creano dipendenza propagandati a un pubblico poco informato hanno senza dubbio giocato un ruolo in una pandemia di obesità, facilitata da fattori epigenetici e genetici sottostanti che sono comuni.Come mostra la Figura 1, la pandemia di T2DM sembra essere preceduta, e poi si muove di pari passo con, una sottostante pandemia di obesità.5,6Figura 1 BMI e rischio di diabete aumentano di pari passo.Nota: dati di Chan JM, Rimm EB, Colditz GA, Stampfer MJ, Willett WC.Obesità, distribuzione del grasso e aumento di peso come fattori di rischio per il diabete clinico negli uomini.Cura del diabete.1994;(9):961–969.6Figura 1 BMI e rischio di diabete aumentano di pari passo.Nota: dati di Chan JM, Rimm EB, Colditz GA, Stampfer MJ, Willett WC.Obesità, distribuzione del grasso e aumento di peso come fattori di rischio per il diabete clinico negli uomini.Cura del diabete.1994;(9):961–969.6Si stima che il costo annuale del diabete negli Stati Uniti sia passato da 245 miliardi di dollari USA nel 2012 a 327 miliardi di dollari USA nel 2017, ovvero un aumento del 33%, in soli cinque anni.7 Per il Regno Unito, i costi del diabete per il Anche il servizio sanitario nazionale (NHS) è aumentato, raggiungendo l'incredibile cifra di 15 miliardi di dollari nel 2017. Circa l'80% del costo del diabete viene speso per il trattamento delle complicanze.8 Il successo dell'inversione del T2DM solleverebbe i sistemi sanitari e le società di tutto il mondo da un onere socioeconomico sostanziale e sempre più insostenibile.9 Questo documento di revisione fornisce al professionista un aggiornamento sulla reversibilità del T2DM, che è ancora un'area di pratica emergente.Il T2DM è stato a lungo considerato una malattia cronica, irreversibile, che richiede una continua titolazione della farmacoterapia aggiuntiva e che progredisce inesorabilmente in oltre il 50% dei pazienti verso l'insulino-dipendenza entro 9-10 anni.10 Tuttavia, sono emersi molti studi e segnalazioni che sfida quella narrativa con nuovi approcci alla gestione della malattia che danno priorità all'inversione e alla remissione.11,12 Organizzazioni rispettate come l'Organizzazione Mondiale della Sanità e Diabetes UK ora riconoscono apertamente che il diabete è metabolicamente reversibile, almeno per un periodo di tempo.Quattro approcci sono descritti in dettaglio sul sito web di Diabetes UK: diete povere di carboidrati, diete ipocaloriche, esercizio fisico e chirurgia bariatrica.13,14Come risultato del dibattito e dell'interesse per la remissione del diabete, è emersa una dichiarazione di consenso comune sulla definizione di remissione del diabete da parte dell'American Diabetes Association (ADA), della Endocrine Society, dell'Associazione europea per lo studio del diabete (EASD) e Diabete Regno Unito.La posizione di consenso ora definisce la remissione come un ritorno al di sotto delle soglie diagnostiche originali per il diabete dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS)/American Diabetes Association (ADA) e questo ritorno dovrebbe essere mantenuto per 3 mesi senza alcuna farmacoterapia ipoglicemizzante (vedere Tabella 1 ).La misurazione dell'HbA1c o della glicemia può essere utilizzata per confermare la remissione.I pazienti in remissione dovrebbero quindi essere tenuti sotto controllo regolare con test annuali come minimo.È importante notare che il termine "cura" non è stato applicato al diabete di tipo 2, poiché il recupero di peso è sempre un fattore di rischio per il suo ripetersi.15 Sebbene i termini "inversione" e "remissione" siano usati in modo intercambiabile, il consenso recente supporta l'uso della "remissione" nel contesto di T2DM.Inoltre, si potrebbe distinguere tra mera inversione (ritorno alla normoglicemia) e vera remissione (normoglicemia mantenuta per almeno 3 mesi in assenza di farmaci ipoglicemizzanti).16Tabella 1 Criteri pubblicati per T2DM in remissione15Tabella 1 Criteri pubblicati per T2DM in remissione15È noto da oltre 30 anni che la chirurgia bariatrica può invertire il T2DM e modificare gli esiti per i pazienti obesi con T2DM.12 Revisioni sistematiche hanno mostrato che la chirurgia bariatrica potrebbe inizialmente invertire il T2DM per il 58-95% dei pazienti.17-20In uno studio a lungo termine, i pazienti con DMT2 sottoposti a chirurgia bariatrica hanno avuto un tasso di inversione di oltre il 51% a 12 anni, con una perdita di peso media di 35 kg, che rappresenta una riduzione del 26,9% del peso rispetto al basale.Gli studi a lungo termine sulla chirurgia bariatrica sono stati generalmente condotti su un gruppo di pazienti con BMI di 35 o più.21,22 Un altro studio prospettico a lungo termine sugli esiti dopo la chirurgia bariatrica ha riportato un tasso di remissione a 10 anni dal T2DM di appena 36 %.23 Gli esiti a lungo termine della chirurgia bariatrica dipendono ovviamente da molteplici fattori, tra cui il tipo di intervento chirurgico, le comorbilità di base del paziente, la volontà del paziente di impegnarsi con il cambiamento dello stile di vita per tutta la vita e la qualità della sorveglianza continua.Sebbene questi studi siano incoraggianti, sono necessari studi più a lungo termine per essere certi dei veri risultati dell'omeostasi del glucosio dopo la chirurgia bariatrica.I dati iniziali hanno suggerito che il bypass gastrico è il più efficace nell'indurre la remissione del diabete nei pazienti con DMT2, seguito dalla gastrectomia a manica e quindi dal bendaggio gastrico.24 Dati a lungo termine (5 anni) rivelano che i tassi di remissione per i pazienti con T2DM dopo la gastrectomia a manica sono quasi buoni come quelli per il bypass gastrico.25,26 Il bendaggio gastrico laparoscopico ei palloncini gastrici sono spesso in aggiunta alla perdita di peso e hanno buoni risultati a breve termine nel diabete di tipo 2, tuttavia i dati sul loro impatto a lungo termine sul DM2 sono scarsi.Recentemente sono diventati disponibili “palloni per pillole” che non richiedono alcuna procedura.27Negli adolescenti diabetici obesi sottoposti a chirurgia bariatrica, il tasso di remissione del T2DM dopo l'intervento chirurgico è stato dell'82% (IC 95%: 66–94%) per il primo anno, dell'82% (IC 95%: 60–98%) per il secondo anno, 98% (IC 95%: 83–100%) per il terzo anno e 99% (IC 95%: 82–100%) >5 anni dopo l'intervento chirurgico.Altri dati a lungo termine suggeriscono che i tassi di remissione si stabiliscono intorno all'85% a 5 anni.28,29 È interessante notare che, dopo un intervento chirurgico di bypass gastrico, uno studio con 5 anni di dati ha suggerito che gli adolescenti sembrano avere una perdita di peso simile agli adulti ma fanno meglio degli adulti quando si tratta di remissione di T2DM.Tuttavia, questo vantaggio arriva al costo forse inaccettabile di un alto tasso di reinterventi addominali e carenze nutrizionali nel gruppo degli adolescenti.30,31 Questi effetti collaterali indesiderati hanno portato alcuni a chiedersi se gli adolescenti debbano aspettare fino a diventare adulti prima di sottoporsi a terapia bariatrica chirurgia.32Più del 25% dei pazienti con T2DM necessita di insulina.Quelli che già assumono insulina hanno un tasso di remissione del diabete inferiore dopo chirurgia bariatrica rispetto a quelli che assumono solo ipoglicemizzanti orali.In quei pazienti con diabete di tipo 2 già trattati con insulina, il 62% dei pazienti sottoposti a bypass gastrico non aveva insulina a 12 mesi.Il bypass gastrico era un predittore indipendente dal peso dell'interruzione della terapia insulinica subito dopo l'intervento chirurgico, anche prima di una significativa perdita di peso.33 Pertanto, gli effetti benefici dell'intervento chirurgico non potevano essere interamente dovuti alla sola perdita di peso e la natura metabolica dell'intervento stesso era probabilmente anche recitando una parte, finora poco compresa.34È stato solo nel 2016 che il secondo Vertice sulla chirurgia del diabete ha prodotto raccomandazioni, approvate da 45 società mediche nazionali in tutto il mondo, per utilizzare la chirurgia bariatrica come trattamento per il diabete di tipo 2 negli adulti con indice di massa corporea >40 o >35 kg/m2 in quelli con obesità comorbilità correlate.35 Queste linee guida si basavano sull'osservazione che vi era un miglioramento uniforme del controllo glicemico dopo qualsiasi intervento bariatrico.36 Oltre al miglioramento post-operatorio precoce e drammatico della glicemia e della sensibilità all'insulina, la chirurgia bariatrica provoca alterazioni a livello gastrointestinale rilascio di ormoni, tra cui grelina, leptina, colecistochinina, peptide YY e, in particolare, peptide 1 simile al glucagone (GLP-1), che può correggere il comportamento alimentare attraverso l'asse intestino-cervello oltre a sostenere l'euglicemia.37 Gli studi hanno dimostrato che i livelli postprandiali di GLP-1 endogeno dopo chirurgia bariatrica possono essere da 10 a 20 volte superiori rispetto a prima dell'intervento chirurgico.38È interessante notare che la chirurgia bariatrica è stata associata a cambiamenti drammatici nel microbioma intestinale, con il ritorno da un profilo "obesogenico" a uno "magro".39-44 Gli esatti meccanismi neuroendocrini attraverso i quali la chirurgia bariatrica influisce su tutti questi miglioramenti nel profilo glicemico non sono ancora pienamente compreso, sebbene sembri che una combinazione di improvvisa e brusca riduzione di energia,45 cambiamenti nel tono vagale,46 ormoni intestinali in particolare GLP-1,47 metabolismo degli acidi biliari,48 riprogrammazione del metabolismo intestinale del glucosio e del microbioma del colon49 siano stati tutti implicati .Come tutti gli interventi chirurgici, c'è il rischio di complicanze, anche se questo è piccolo nella chirurgia bariatrica.Negli studi clinici randomizzati, il tasso di mortalità entro 30 giorni era dello 0,08% (95% CI, 0,01–0,24%) e il tasso di mortalità dopo 30 giorni era dello 0,31% (95% CI, 0,01–0,75%).Il tasso di complicanze è stato del 17% (IC 95%, 11–23%) e il tasso di reintervento è stato del 7% (IC 95%, 3–12%). l'intervento chirurgico comporta un ulteriore rischio, la cui entità è ancora oggetto di indagine.Individualmente, i tassi di eventi avversi maggiori nei primi 30 giorni sono stati del 5,0% per il bypass gastrico Roux-en-y (RYGB), del 2,6% per la gastrectomia a manica e del 2,9% per il bendaggio gastrico laparoscopico regolabile (LAGB).51 Complicanze significative includono anastomosi perdita o emorragia, sindrome da dumping, peggioramento del reflusso acido, ulcerazione marginale e carenze di micronutrienti.52-56 Per ogni paziente, questi rischi devono essere soppesati rispetto ai rischi associati al lasciare non trattata la propria obesità patologica.È interessante notare che studi recenti hanno dimostrato che la chirurgia bariatrica per il diabete di tipo 2 è di beneficio anche per i gruppi con BMI più basso.57 Nel diabete di tipo 2 non obeso (BMI <30), i tassi di remissione della chirurgia bariatrica sono stati riportati tra il 13,3% e il 90,2% , a seconda del tipo di procedura, con lo studio più lungo con un follow-up di tre anni.58–60Anche dopo la remissione dopo l'intervento chirurgico, i pazienti con DMT2 possono ancora ricadere.Lo studio prospettico sui soggetti obesi svedesi ha riportato tassi di remissione del T2DM a 2, 10 e 15 anni di follow-up rispettivamente del 72,3%, 38,1% e 30,4%.61 Questi risultati sono stati rispecchiati in uno studio di coorte retrospettivo che includeva 4434 pazienti obesi con diabete chi è stato sottoposto a bypass gastrico.Il tempo medio di remissione dopo il bypass era di 8,3 anni, con il 35,1% che soffriva di recidiva del DM2 entro l'anno 5,62 La chirurgia bariatrica revisionale ha dimostrato di avere utilità per la malattia metabolica ricorrente, in particolare il DM2.A seconda della chirurgia dell'indice e della successiva ricostruzione, il miglioramento del diabete è stato osservato nel 65-100% dei pazienti.Gazda et al63 hanno studiato retrospettivamente l'uso di programmi di perdita di peso basati sugli agonisti del recettore GLP-1 per la recidiva dopo chirurgia bariatrica come alternativa alla chirurgia revisionale.Hanno scoperto che i programmi basati su GLP-1 sono superiori ai programmi non GLP-1 e alla sola modifica intensiva dello stile di vita per il trattamento del recupero del peso post-chirurgia bariatrica, indipendentemente dal tipo di intervento chirurgico.Sarebbero necessarie ulteriori ricerche meccanicistiche e studi prospettici randomizzati molto più ampi per identificare le strategie terapeutiche ottimali per il recupero del peso post-bariatrico e la ricaduta del DM2 con malattia metabolica residua o ricorrente.64Con una quantità crescente di dati disponibili per l'analisi, un lungo elenco di fattori clinici e biochimici preoperatori è stato identificato come potenzialmente predittivo della remissione del DM2 e della recidiva dopo chirurgia bariatrica, inclusa la procedura chirurgica, la sensibilità all'insulina, il recupero di peso, gli acidi biliari , cambiamenti del microbiota intestinale, ormoni gastrointestinali, in particolare grelina, glucagone-simile-peptide-1, polipeptide inibitorio gastrico e peptide YY, nonché un gran numero di marcatori infiammatori.65 Questi predittori possono essere classificati in due ampi gruppi in base alla loro meccanismo di azione.Il primo gruppo include indici per la funzione conservata delle cellule beta pancreatiche, tra cui l'età più giovane, la durata più breve del diabete e la mancanza di dipendenza dall'insulina.Il secondo gruppo tiene traccia della resistenza all'insulina, compreso il BMI di base e la quantità di grasso viscerale.Sono stati prodotti diversi modelli di previsione convalidati per la remissione del diabete per aiutare a guidare i medici.Tuttavia, la precisa utilità di questi modelli necessita ancora di ulteriori verifiche in studi prospettici randomizzati controllati e follow-up a lungo termine.66 Quindi, mentre è stato dimostrato inequivocabilmente che la chirurgia bariatrica inverte il T2DM e si rivela di grande beneficio nei pazienti obesi, sono in corso studi per individuare una selezione più efficace dei pazienti e un follow-up post-operatorio per mitigare il rischio di complicanze e aumentare o ottimizzare i livelli di beneficio e remissione a lungo termine.I livelli di glucosio nel sangue tornano alla normalità entro una settimana dalla chirurgia bariatrica.Inizialmente, è stato ipotizzato che la chirurgia bariatrica produca questa normoglicemia precoce attraverso un effetto diretto sugli ormoni incretinici.Tuttavia, gli ormoni incretinici sono ormoni regolatori secondari ed è meno probabile che siano il motore di un cambiamento quasi immediato della glicemia a digiuno.Un'attenta revisione dei dati di Guidone et al.67 inizia a fare più luce su ciò che potrebbe accadere nel corpo dopo la chirurgia bariatrica.Nei pazienti che scelgono di sottoporsi a chirurgia bariatrica, c'è un evidente e netto cambiamento nell'apporto calorico dopo la procedura.La conseguenza immediata è il bilancio calorico negativo e il corpo deve utilizzare le sue riserve di energia.Invece di lasciare accumularsi nel citoplasma un'abbondanza di intermedi di acidi grassi post-prandiali (che inibiscono il metabolismo del glucosio),68 vengono urgentemente assorbiti dai mitocondri per l'ossidazione.Il diacilglicerolo, il prodotto della rimozione di uno dei tre acidi grassi dal triacilglicerolo (cioè il trigliceride), diminuisce rapidamente di concentrazione e improvvisamente le cellule rimangono con una normale scelta di carburante, glucosio o grasso, a seconda delle esigenze.Questa sequenza postulata di eventi è stata raccolta come l'ipotesi del ciclo del gemello di Taylor,69 che è un tentativo ponderato di spiegare perché il T2DM potrebbe essere reversibile.70Secondo l'ipotesi del Taylor Twin Cycle, durante il consumo eccessivo cronico di cibi zuccherati densi di energia, i carboidrati in eccesso vengono rimossi dalla lipogenesi e questo favorisce in particolare l'accumulo di grasso nel fegato.Poiché l'insulina promuove questa lipogenesi, gli individui con una predisposizione o un grado preesistente di insulino-resistenza (determinato da fattori genetici o dallo stile di vita) accumuleranno grasso epatico più facilmente di altri a causa dei livelli plasmatici di insulina più elevati.La deposizione di grasso nel fegato, tracciabile dall'aumento dei livelli sierici di ALT, causerà resistenza alla soppressione dell'insulina della produzione di glucosio epatico.Se non viene controllata per molti anni, l'iperinsulinemia risultante accelererà la conversione delle calorie in eccesso in grasso epatico.Questo crea un circolo vizioso di insulino-resistenza, iperinsulinemia e deposito di grasso nel fegato.71 Per affrontare il grasso, un fegato grasso aumenta la sua esportazione di triacilglicerolo VLDL,72 che si aggiunge al problema dei livelli elevati di acidi grassi liberi nel sangue da qualsiasi dieta malsana.Questo grasso può essere assorbito dalle isole B nel pancreas.Alla fine, il doppio processo di assorbimento degli acidi grassi nelle cellule delle isole e insulino-resistenza raggiungerà un livello di soglia, causando una disfunzione dei linfociti B e precipitando un controllo glicemico alterato seguito da un T2DM schietto.73 Dopo la chirurgia bariatrica, l'intero meccanismo potrebbe essere rovesciato a causa del forte cambiamento nel bilancio calorico.Il grasso tossico in eccesso nel pancreas viene rapidamente eliminato e la funzione delle cellule B sembra essere ristabilita.Uno studio recente ha suggerito che un minimo di 0,5 g di grasso in eccesso può causare gravi disfunzioni del pancreas.Un semplice 0,5 g può essere eliminato rapidamente, forse spiegando perché la normoglicemia si stabilisce così sorprendentemente rapidamente, con l'avvertenza che una quantità così piccola è anche molto facile da riaccumulare.Quindi, mentre l'inversione potrebbe essere molto rapida, il mantenimento dell'inversione per periodi più lunghi (cioè, la remissione a lungo termine), richiederà un ulteriore periodo di restrizione dietetica.74 La teoria del Taylor Twin Cycle consentirà agli scienziati di studiare ulteriormente come potrebbero essere progettati interventi medici avere effetti benefici simili alla chirurgia bariatrica senza la necessità del riarrangiamento anatomico invasivo.La Figura 2 illustra i principali processi della Teoria del Twin Cycle e come potrebbero combinarsi per ottenere la remissione del T2DM.69Figura 2 La teoria del ciclo gemello di Taylor.Abbreviazione: HPG, produzione di glucosio epatico.Note: Questa bicicletta è controllata da manubri che rappresentano l'apporto calorico cronico eccessivo (XS) in presenza di insulino-resistenza muscolare.L'aumento dei livelli plasmatici di insulina accelererà l'accumulo cronico di calorie in eccesso dai carboidrati attraverso la lipogenesi de novo e quindi promuoverà l'accumulo di grasso nel fegato.Ciò farà sì che il fegato diventi relativamente resistente all'insulina e si verificherà un piccolo aumento della glicemia.A sua volta, la secrezione di insulina aumenterà per ridurre il glucosio plasmatico.L'ulteriore aumento dei livelli di insulina determinerà un ciclo auto-rinforzante.L'eccesso di grasso comporterà una maggiore esportazione di trigliceridi VLDL dal fegato, l'assorbimento da parte delle isole e l'inibizione della secrezione di insulina durante i pasti.A una soglia personale, il livello di grasso pancreatico impone un carico eccessivo ei livelli di glucosio plasmatico aumenteranno quindi in modo relativamente rapido.69 Adattato da Taylor R. Banting Memorial lecture 2012: Invertire i cicli gemelli del T2DM.Diabete Med.2013;30(3):267–275.© 2012 L'autore.Medicina diabetica © 2012 Diabetes UK.Figura 2 La teoria del ciclo gemello di Taylor.Abbreviazione: HPG, produzione di glucosio epatico.Note: Questa bicicletta è controllata da manubri che rappresentano l'apporto calorico cronico eccessivo (XS) in presenza di insulino-resistenza muscolare.L'aumento dei livelli plasmatici di insulina accelererà l'accumulo cronico di calorie in eccesso dai carboidrati attraverso la lipogenesi de novo e quindi promuoverà l'accumulo di grasso nel fegato.Ciò farà sì che il fegato diventi relativamente resistente all'insulina e si verificherà un piccolo aumento della glicemia.A sua volta, la secrezione di insulina aumenterà per ridurre il glucosio plasmatico.L'ulteriore aumento dei livelli di insulina determinerà un ciclo auto-rinforzante.L'eccesso di grasso comporterà una maggiore esportazione di trigliceridi VLDL dal fegato, l'assorbimento da parte delle isole e l'inibizione della secrezione di insulina durante i pasti.A una soglia personale, il livello di grasso pancreatico impone un carico eccessivo ei livelli di glucosio plasmatico aumenteranno quindi in modo relativamente rapido.69 Adattato da Taylor R. Banting Memorial lecture 2012: Invertire i cicli gemelli del T2DM.Diabete Med.2013;30(3):267–275.© 2012 L'autore.Medicina diabetica © 2012 Diabetes UK.La maggior parte delle linee guida del T2DM si sono concentrate sulla gestione farmacologica dell'iperglicemia, piuttosto che sulla perdita di peso, che è sempre stata una parte della gestione principale.75 Il crescente uso di farmaci iperfagici come l'insulina e le sulfaniluree era un'ulteriore contraddizione.È ragionevole pensare che la farmacoterapia da sola non possa affrontare gli stili di vita malsani sottostanti che portano al sovrappeso.Il sovrappeso/obesità è fortemente determinato da fattori genetici che lo rendono un problema cronico con un alto rischio di ricaduta.Ad aggravare questo stato di cose c'è un ambiente obesogenico all'interno del quale lo zucchero e il piacere di mangiare possono creare dipendenza.Anche se i farmaci potrebbero risolvere da soli le malattie legate allo stile di vita, la prospettiva di medicare la maggior parte della popolazione non può essere presa in considerazione senza considerare tutti gli effetti collaterali e i costi.76 Una recente analisi ha riportato che tra il 2011 e il 2017 ulteriori benefici i farmaci per il diabete approvati dalle autorità di regolamentazione sono stati trovati solo nel 16% dei pazienti.77 Se viene utilizzata la farmacoterapia ipoglicemizzante convenzionale senza considerare una strategia individuale per l'inversione, il T2DM è solitamente una malattia progressiva.10 Questo stato di cose deludente è almeno in parte dovuto al fatto che la farmacoterapia convenzionale è stata sviluppata per trattare i livelli di glucosio nel sangue, mentre l'eziologia alla base del DM2 è, in realtà, molto più complessa e, ad esempio, associata al grasso viscerale.78,79 È ​​un fatto che fa riflettere l'aumento della spesa statunitense per la cura convenzionale del diabete non ha migliorato i risultati.80 Forse, i dati più deprimenti provengono da un importante studio di Kaiser Permanente che ha trovato suly un tasso di remissione dello 0,23% con la migliore pratica standard di cura.81Tuttavia, una revisione più accurata della letteratura sulla farmacoterapia per il T2DM rivela che queste tendenze altrimenti deprimenti anche con le "migliori pratiche" non sono state lasciate incontrollate da ricercatori pionieri che hanno dato la priorità all'esplorazione di interventi che potrebbero essere efficaci per la remissione.Infatti, la fattibilità dell'inversione del T2DM con la farmacoterapia è stata dimostrata in numerosi studi e con diversi farmaci, strategie terapeutiche che non sono state adottate come prima linea.Gli studi hanno dimostrato che, se implementata all'inizio del corso del T2DM (idealmente meno di 2 anni), la terapia insulinica intensiva per 2-3 settimane può indurre una remissione glicemica, in cui i pazienti sono in grado di mantenere la normoglicemia senza alcun farmaco antidiabetico.Al follow-up in una meta-analisi, è stato riscontrato che la terapia insulinica intensiva a breve termine migliora significativamente la funzione delle isole e induce la remissione nel 46% dei pazienti a 12 mesi e nel 42% a 24 mesi.Questo effetto non dipende dalla perdita di peso e ai pazienti non sono stati somministrati VLED o LCD.La ridifferenziazione delle cellule beta è stata considerata l'importante meccanismo alla base dell'effetto del trattamento.La terapia insulinica intensiva a breve termine può migliorare la fisiopatologia sottostante nel T2DM iniziale e questo approccio fornisce chiaramente una strategia di trattamento per modificare la storia naturale della malattia.82-87Jennings et al hanno scoperto che una tripla terapia a base di metformina, pioglitazone e repaglinide è efficace per invertire i pazienti con T2DM di nuova diagnosi.I farmaci sono stati somministrati alle dosi massime tollerate e poi ridotti gradualmente in base ai risultati.88Panikar et al hanno trovato una terapia multifarmaco composta da metformina, pioglitazone e gliclazide efficace per l'inversione in una popolazione di pazienti con T2DM di durata inferiore a 24 mesi.89Anche per i pazienti con diabete di tipo 2 che hanno avuto la malattia per 5 anni e sono passati all'insulina (ma prima dell'avvento di qualsiasi grave comorbilità), la terapia farmacologica aggiuntiva con metformina, glibenclamide e pioglitazone ha visto il 43% perdere del tutto il fabbisogno di insulina a 6 mesi.90Altrove, c'è il farmaco antiobesità orlistat, disponibile da oltre 2 decenni.È un inibitore della lipasi periferico che non ha praticamente assorbimento sistemico e ha un eccellente profilo di sicurezza, nonostante i timori iniziali (infondati) sul danno epatico.91 Orlistat potrebbe essere considerato un mimetico della restrizione calorica (CRM), un tipo di farmaco che altrimenti imita il meccanismo di azione, effetti e risultati a lungo termine rilevati con la restrizione calorica, senza effettivamente causare restrizione calorica o mancanza di assunzione di cibo.92 Interventi che possono simulare il deficit energetico possono determinare effetti benefici simili sul DM2 come la chirurgia bariatrica.Orlistat è spesso trascurato dai professionisti a causa dei suoi effetti collaterali gastrointestinali (feci oleose, sporco), che causano una scarsa compliance del paziente.Tuttavia, gli effetti collaterali gastrointestinali possono essere notevolmente mitigati da un'attenta selezione dei pazienti, fornendo chiare istruzioni ai pazienti su come seguire una dieta a basso contenuto di grassi e iniziando con una dose più bassa (capsula da 60 mg invece di 120 mg).Le storie dell'orrore sulle feci grasse sono associate all'inizio della dose più alta (120 mg) e ai pazienti poco informati che usano l'orlistat inavvertitamente quando seguono una dieta ad libitum o con cibi fritti, nonostante i consigli dietetici.Se prescritto con la dovuta attenzione e i pazienti possono tollerare il farmaco, i miglioramenti del profilo glicemico osservati nei pazienti diabetici trattati con orlistat93,94 sono paragonabili a quelli trattati con farmaci antidiabetici95-97 Orlistat migliora anche il controllo glicemico e riduce il fabbisogno di insulina quando viene aggiunto a monoterapia con insulina nel diabete T2.98 Risultati simili sono stati trovati in soggetti trattati con ipoglicemizzanti orali.99-101 In uno dei più ampi studi di questo tipo sulla prevenzione del diabete, è stato riscontrato che orlistat previene e ritarda la progressione del pre-diabete al diabete T2 franco .102I miglioramenti con orlistat possono essere visti sia a lungo che a breve termine.A lungo termine, orlistat migliora il controllo glicemico effettuando una perdita di peso accelerata103 anche con i pazienti diabetici, un gruppo noto per avere particolari difficoltà a perdere peso rispetto ai non diabetici.104 Inoltre, orlistat migliora il controllo glicemico più di quanto sarebbe previsto per perdita di peso equivalente attraverso programmi dietetici e di esercizio.98,105-107 E interessante, se osserviamo più da vicino la letteratura, a breve termine vediamo che molti studi hanno persino riportato che miglioramenti nel controllo glicemico e nella sensibilità all'insulina si osservano molto poco dopo orlistat viene avviato, prima che si sia verificata qualsiasi perdita di peso.108,109 Queste osservazioni si collegano ai risultati di altre ricerche sul diabete di tipo 2 e sul grasso corporeo.Se osserviamo la distribuzione del peso nei pazienti con DMT2, è più probabile che rispetto ai non diabetici abbiano un'aumentata circonferenza addominale.L'aumento dell'adiposità intra-addominale è spesso un surrogato della deposizione di grasso viscerale intorno al fegato e al pancreas, che a sua volta è strettamente associato al rischio di diabete di tipo 2.110,111 Il grasso viscerale è una fonte di numerose citochine pro-infiammatorie che aumentano la resistenza all'insulina112 e riducono la sopravvivenza di cellule B pancreatiche.113 Orlistat riduce selettivamente il grasso viscerale piuttosto che altri depositi di grasso corporeo, e quindi attenua la produzione di citochine dannose, mentre aumenta l'adiponectina.93,114-119 È noto da tempo che gli acidi grassi liberi aumentano la resistenza all'insulina periferica ed epatica, inibendo l'intera utilizzo e ossidazione del glucosio corporeo, aumentando così la produzione di glucosio epatico e influenzando praticamente tutte le principali vie coinvolte nel metabolismo del glucosio.120–127 Anche i livelli di HbA1c sono positivamente associati all'assunzione totale di grassi.128 Orlistat blocca la digestione (e quindi l'assorbimento) dei grassi liberi acidi dalla dieta.I pazienti trattati con orlistat recuperano una sensibilità all'insulina molto maggiore rispetto ai pazienti che ricevono interventi comportamentali più placebo, anche quando la riduzione della steatosi epatica, la perdita del contenuto di grasso del muscolo scheletrico, le variazioni del tessuto adiposo viscerale e la quantità e il tasso di perdita di peso rimangono invariati. 106 I miglioramenti nella sensibilità all'insulina non sono quindi modulati dalla sola perdita di peso, ei livelli plasmatici di acidi grassi liberi potrebbero infatti essere un correlato molto più forte e più immediato della sensibilità all'insulina sia al basale che dopo la perdita di peso.Nutrienti.GIAMA.N inglese J Med.GIAMA.GIAMA.N inglese J Med.N inglese J Med.Scienza.GIAMA.Lancetta.Lancetta.Lancetta.Lancetta.Sì.Nutrienti.Nutrienti.N inglese J Med.GIAMA.Lancetta.Tutti i diritti riservati.